疾病复发是急性髓系白血病（AML）治疗中面临的难题，约31%的新诊断AML患者无法通过诱导化疗达到疾病缓解，或在疾病缓解后迅速复发。对于出现疾病复发的AML患者，传统化疗方案的疗效有限，需要探索新的治疗选择。近年来众多新型靶向药物的问世，为复发难治性AML患者带来了新的治疗方向。 本文邀请海宁市人民医院陈飞医生分享一例携带KIT突变的AML病例，该病例诱导化疗缓解后疾病复发，二线化疗治疗效果不理想，且出现严重骨髓抑制，该患者随后接受KIT D816突变抑制剂阿伐替尼靶向治疗，成功实现MRD阴性，AML1-ETO：0%，并成功桥接造血干细胞移植治疗。本文邀请浙江大学医学院附属第一医院吴文俊教授对病例发表点评。 患者：女性，29岁，确诊AML11月余。2021-5-30因血常规异常就诊。 血常规：白细胞：13.0×109/L，血红蛋白：112g/L，血小板：43×109/L，中性粒细胞：16.0%，异常细胞：27%，中性晚幼粒细胞：8.0%，中性中幼粒细胞：7.0%。 骨髓常规：原始粒细胞增多22%，AML-M2考虑。 免疫分型：骨髓中可见11.18%异常原始幼稚髓细胞。 融合基因：AML1-ETO（1458.783%）/WT1（36.012%）高表达。 二代测序：NRAS、ASXL2、NF1突变。 染色体：46，XX，der(8)t(8;11;21)(q22;q13;q22)，+der(11)t(8;11;21)[20]。 诊断：AML（M2；NRAS、ASXL2、NF1突变，AML1-ETO阳性） 2021-6-16予IA方案（伊达比星17.7mg，d1-3；阿糖胞苷148mg，d1-7）。 2021-7-29、8-26、9-30、11-10、12-18予阿糖胞苷4g q12h*3d巩固治疗。 2021-10-03予地塞米松5md+阿糖胞苷50mg鞘内注射中枢预防。 疗法评估：完全缓解（CR）。 辅助检查：AML-ETO(RUNX1-RUNX1T1)拷贝数/ABL1拷贝数自1468.783%降至0.000%（图1）。 图1. IA方案治疗后患者AML-ETO(RUNX1-RUNX1T1)拷贝数/ABL1拷贝数变化情况 2022-05-07复查血常规：白细胞：1.9×109/L，血红蛋白：124g/L，血小板：23×109/L，中性粒细胞：38.0%，单核细胞：26.2%。 骨髓涂片：原始粒细胞：72%。 免疫分型：骨髓中可见64.69%的异常原始幼稚髓细胞。 融合基因：AML-ETO：342.864%。 二代测序：可见ASXL2、ETV6、NF1、KIT突变。 染色体：91，XXXX，der(8)t(8;21)*2，+11，add(11)(q13)*2，-21，-21[5]/46,XX[7]。 诊断：复发难治性AML（M2，ASXL2、ETV6、NF1、KIT突变，AML1-ETO阳性） 鉴于该患者一般情况良好，先前化疗方案耐受性好，2022-05-12予M-CLAG方案（米托蒽醌10mg，d1-2；克拉屈宾7.3mg，d3-7；阿糖胞苷1460mg，d3-7；G-CSF 300ug，d1-5）。 患者治疗期间出现重度骨髓抑制，中性粒细胞处于缺失状态，白细胞与血小板水平持续处在较低水平。 2022-06-16骨髓涂片：原始粒细胞1%；MRD：可见0.05%白血病残留细胞；融合基因：AML1-ETO：18.032%。 2022-07-04骨髓涂片：未见异常细胞；MRD：可见0.04%白血病残留细胞；融合基因：AML1-ETO：4.306%。 2022-07-04血常规：白细胞：1.9×109/L，分叶核粒细胞：63.0%, 中性粒细胞：1.17*10^9L，血红蛋白：93g/L，血小板：102109/L，淋巴细胞：17.2%，单核细胞：18.8%。 该患者二代测序显示：KIT D816V突变（48.45%），2022-7-7起予阿伐替尼200mg qd口服。 2022-08-05复查骨髓涂片：未见异常细胞；MRD：<0.01%；融合基因：AML1-ETO：0%。该患者随后接受造血干细胞移植。 2022-11-15复查：AML1-ETO阴性、c-Kit未见突变。 KIT突变AML的治疗效果不甚理想，仍需不断提高。CBF-AML中KIT突变发生率高达30~40%。研究显示，KIT突变，尤其是KIT D816V突变在内的外显子17突变，是CBF-AML的重要预后指标，KIT突变AML患者接受传统治疗后的疾病复发仍是临床面临的棘手问题，患者总生存率远未令人满意，因此需要更多新型治疗手段不断改善治疗效果。 靶向抑制KIT突变是改善KIT突变AML疗效的重要思路。目前已有几种KIT抑制剂被批准用于血液及实体肿瘤的治疗，包括伊马替尼、达沙替尼、米哚妥林等，然而这几种KIT抑制剂通常被认为靶向KIT受体，而非特异性靶向KIT突变，因此尽管在现阶段针对KIT突变AML的临床研究中取得一定进展，但疗效非常有限。与以上几种KIT抑制剂相比，阿伐替尼作用于活化环突变的IC50值明显更低，是更高效、更高选择性的KIT D816突变抑制剂。一项体外研究结果显示，阿伐替尼在100nM时可消除该浓度下大部分Ba/F3-KIT-D816V细胞，同时展现出显著高于Crenolanib和米哚妥林的效能，阿伐替尼的IC50在1-10nM范围内，而Crenolanib和米哚妥林的IC50在10-100nM范围内。 真实世界数据证实了阿伐替尼治疗KIT突变AML的积极疗效。该病例一线诱导治疗后达到CR，但在治疗后12个月内复发，复发后再次接受强化疗出现严重骨髓抑制。该患者基因检测提示KIT突变，为后续治疗提供了新方向。该患者随后接受KIT抑制剂阿伐替尼靶向治疗，获得快速、深度的完全缓解，接受阿伐替尼治疗仅1个月即实现 MRD<0.01%，同时融合基因AML1-ETO水平降至0%，使该患者成功桥接造血干细胞移植。 此外，目前已有多项公开发表的病例报道介绍了阿伐替尼在多线复发的t(8;21)伴KIT突变AML患者中的运用，报道结果显示，t(8;21)伴KIT突变AML患者在阿伐替尼治疗后均达到快速、深度的疾病缓解，所有患者均达到CR，部分患者达到MRD阴性状态，提示阿伐替尼在携带KIT突变的复发难治性AML患者中具有显著疗效。 吴文俊 教授 血液科骨髓移植中心、博士、副主任医师 浙江大学医学院附属第一医院 血液科骨髓移植中心博士、副主任医师 海宁市人民医院血液科主任 浙江省医学会血液学分会青年委员 浙江省免疫学会血液学分会青年委员 浙江省中西医结合学会血液专业委员会青年委员 中国Castleman 病协作组委员 浙江省MDS/MPN学组委员 从事血液疾病基础与临床研究近20年，临床经验丰富，主要研究方向为急慢性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等常见血液系统恶性疾病的临床和基础研究，作为课题负责人主持国家自然科学基金面上项目1项，中医药局课题1项，参与国家自然科学基金10余项。发表SCI及国内一级刊物论文10余篇。 陈 飞 教授 血液科主治医师 海宁市人民医院血液科主治医师 主要从事血液系统疾病诊治，擅长急慢性白血病，淋巴瘤，多发性骨髓瘤的化疗和姑息支持治疗，对各种白细胞减少症、血小板减少症和血液系统出凝血性疾病的诊治有一定的临床经验 参考文献： 1. Wattad M, et al. Leukemia 2017;31(6):1306-1313. 2. Blood. 2017 Jan 26;129(4):424-447 3. Cairoli R, et al. Blood,2006,107(9):3463-3468. 4. Cho BS, et al. Cancers (Basel). 2021 Jan 18;13(2):336. 5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) for Acute myeloid leukemia. Version 3.2022. 6. Gardino AK, et al. Mol Cell Oncol. 2018;5(3):e1435183. 7. Evans EK, et al. Sci Transl Med. 2017 Nov 1;9(414):eaao1690. 8. Xue S, et al. Leuk Lymphoma. 2022 Sep;63(9):2247-2250. 9. Yin J, et al. Ann Hematol. 2022 Oct;101(10):2347-2350.病史概述
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